丹尼·德维托毕业后进入演艺圈发展。1975年他曾在影片《飞越疯人院》中出演一个小角色,虽然这部影片大获成功,并使主演杰克尼科尔森一举成名,可对丹尼而言,他依然不被看重。他一直在拍摄一些电视片,这时他的喜剧天才开始逐渐流露出来。在电视连续剧《出租车》,《蝙蝠侠归来》,《JacktheBear》1993和《RenaissanceMan》1994；出任配角的有《低级小说》,《小家伙》(《Junior》1994）和《火星人进攻地球》1996以及《矮子当道》。2019年,丹尼·德维托与伊娃·格林,科林·法瑞尔合作出演由蒂姆·波顿执导的电影《小飞象》上映。2022年4月27日,其主演的拳击题材电影《幸存者》定档于HBO首映。2023年7月28日,主演的电影《幽灵鬼屋》在北美上映；12月22日,参与配音的动画电影《飞鸭向前冲》在北美上映。